Ким заинтересовалась клетками через SCN2A. Связанный с аутизмом ген кодирует часть ионного канала натрия, экспрессируемого как в нейронах, так и в олигодендроцитах. По ее словам, в 2017 году она с удивлением обнаружила, что некоторые незрелые олигодендроциты, содержащие эти каналы, генерируют электрические всплески. Более того, блокирование канала в клетках приводит к нехватке миелинизации в слуховом стволе мозга .

«Это убедительно указывает на то, что SCN2A важен для электрической возбудимости олигодендроцитов», - говорит она, - что, в свою очередь, может быть важно для способности клеток связываться с нейронами и вырабатывать миелин.

В слуховой системе, например, перекрестная связь между олигодендроцитами и нейронами может иметь важное значение для контроля того, как мозг обрабатывает входящие звуки - процесс, который Ким называет «черным ящиком». По ее словам, SCN2A может быть одним из ключевых «проводов» внутри черного ящика, опосредуя создание миелина, необходимого для передачи слуховой информации по всему мозгу. Ким исследует, есть ли у мышей, лишенных SCN2A, трудности с обработкой звука, подобные тем, которые наблюдаются у некоторых людей с аутизмом.

«Взаимодействие нейронов и глии - один из ключевых элементов контроля [ling] пластичности миелина при аутизме или развитии мозга», - говорит Ким.

МИЕЛИН ОПОСРЕДОВАН:
Подобные закономерности выявлены и для PTEN, гена, связанного с аутизмом, который регулирует деление клеток. У аутичных людей с мутациями в PTEN больше белого вещества, чем у других аутичных и не аутичных людей - результаты, которые побудили Чарис Энг, председателя и директора Института геномной медицины Кливлендской клиники в Огайо, исследовать связь гена с развитием и функцией олигодендроцитов в мышей.

Энг обнаружил, что у мышей с некоторыми мутациями PTEN имеется утолщенное мозолистое тело - пучок белого вещества, соединяющий полушария мозга - и избыток клеток-предшественников, которые превращаются в олигодендроциты. Эти клетки также созревают необычно быстро и иногда сбрасывают миелин рядом с аксонами, а не покрывают их. По ее словам, стоит изучить, могут ли эти структурные различия в мозге способствовать развитию аутистического поведения.

«Наша работа и работа других лабораторий за последнее десятилетие оправдывает повышенное внимание к влиянию дисфункции глии на поведение», - говорит Энг.

Дополнительные сведения о том, что изменения функции олигодендроцитов могут влиять на поведение, получены от мышей, у которых отсутствует копия CHD8, созданная в лаборатории Накаямы. Согласно исследованию, опубликованному в прошлом году, у этих животных вокруг аксонов более тонкая миелиновая оболочка и большие промежутки между миелинизированными областями, чем у контрольных мышей. Кажется, что промежутки замедляют электрические сигналы.

У мышей также есть аутистическое поведение: они проявляют меньший интерес к новой мыши, чем элементы управления, и они меньше взаимодействуют с мышью-компаньоном, хотя они проводят больше времени, прижавшись друг к другу. Кроме того, они проводят меньше времени в хорошо освещенной камере (мыши предпочитают темноту), что свидетельствует о повышенном уровне беспокойства.

Накаяма и его коллеги обнаружили сходные черты у мышей, у которых отсутствует CHD8 только в их олигодендроцитах. У мышей также есть структурные изменения в коре и полосатом теле и измененная функциональная связность в коре, гиппокампе и миндалевидном теле по сравнению с контрольной группой - и степень этих структурных различий отражает их поведенческие различия.

«Мы пришли к выводу, что функция CHD8 в олигодендроцитах очень важна для [аутизма]», - говорит Накаяма. «Дисфункция олигодендроцитов может быть основной причиной».

У мышей, у которых отсутствует CHD8 по всему телу, больше признаков аутизма, включая больший объем мозга, чем у мышей, у которых отсутствует CHD8 только в своих олигодендроцитах. Но другие клетки, такие как нейроны, могут быть ответственны за эти различия, говорит Накаяма.

«Это очень хорошая демонстрация того, что по крайней мере часть функции этого гена, связанная с аутизмом, проходит через миелинизацию», - говорит Паррас о работе Накаямы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ:
Некоторые исследования секвенирования генов также связывают гены, связанные с аутизмом, с функцией олигодендроцитов. Согласно работе, опубликованной в ноябре, мутации в 35 генах, связанных с аутизмом, влияют на функцию глиальных клеток , включая олигодендроциты, у мышей. А экспрессия генов, связанных с функцией олигодендроцитов, снижена в большей степени, чем экспрессия генов, связанных с другими клетками, у мышей, у которых отсутствует одна копия CHD8, и в мозге людей с аутизмом.

У мышей с мутациями в PTEN, MECP2 или TCF4 также изменена экспрессия генов, участвующих в функции олигодендроцитов, и те же самые гены обнаруживают атипичную экспрессию у людей с аутизмом.

Исследователи утверждают, что связь между олигодендроцитами и аутизмом, хотя и нечеткая, дает большие надежды. По словам Парраса, если будущие исследования подтвердят результаты последнего десятилетия, лекарства, которые улучшают функцию олигодендроцитов и способствуют миелинизации - некоторые из которых разрабатываются для таких состояний, как рассеянный склероз - могут служить лечением некоторых аутичных людей. А поскольку олигодендроциты развиваются в течение стольких лет, может быть большой период времени, в течение которого терапии, нацеленные на клетки, будут эффективными.

Но сначала исследователи должны более точно понять эту связь, говорит он.

«Чем больше мы вникаем в детали, тем больше понимаем, что эти окна вмешательства можно использовать в более длительные периоды», - говорит Паррас. «Нам нужно очень хорошо знать детали, чтобы иметь возможность что-то изменить».